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一氧化氮（NO）信号通路研究

阅读次数：2204 发布时间：2012/8/29 8:46:46

一氧化氮合酶（NOS）抑制剂

研究背景：

一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子，可以扩散进入生物膜。发挥作用时间很短（几秒钟），主要的生理功能是促进血管动态平衡。它能够抑制平滑肌收缩生长，阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附。另外它还参与免疫防御系统，神经传递，血管生成等过程。NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-κB，前者可以提高cGMP水平，后者在iNOS基因表达作为重要的转录因子。体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态。糖尿病病人具有低于全球的NO水平，动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损。因此对NO信号通路的研究极具意义。

NO信号通路与NOS合酶：

一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的，由于NO半衰期非常短（约5s），为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础。开发以NOS为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制，也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路。

►总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂

表1 总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
475886	L-NMMA	NOS	25 mg	1130 元
体内实验：√		Description：细胞渗透性、L-精氨酸模拟物，竞争性抑制三种一氧化氮合酶的亚型（eNOS ，K_i = 700 nM; iNOS ，K_i = 3.9 µM; nNOS， K_i = 650 nM）。豚鼠肺动脉中抑制组织胺和乙酰胆碱诱导的去甲肾上腺素收缩的放松。

目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS，分别是：nNOS （neuronal/Type I/NOS-1/bNOS），eNOS （endothelial/Type III/NOS-3）和iNOS （inducible/Type II/NOS-2）。

► nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂

n NOS，与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸。体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性，酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）和NADPH的参与。

nNOS的转录调控机制非常复杂，nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3＇-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子，进而引起氨基酸序列的变化，从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型。

nNOS参与一系列的生理和病理过程，包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化。nNOS广泛表达于各种组织中，人类编码nNOS的基因位于染色体12q14.。

表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
483400	7-Nitroindazole（7-NI）	nNOS	100 mg	1387 元
体内实验：√		Description：细胞渗透性、可逆的NOS竞争性抑制剂，高效选择性抑制bNOS （IC₅₀ = 710 nM）和iNOS （IC₅₀ = 20 µM）。也能抑制牛eNOS（IC₅₀ = 800 nM）.结合到NOS的红素（heme）基团。
3319	ARL 17477 dihydrochloride	nNOS	10 mg	1680 元
体内实验：√		Description：nNOS的选择性抑制剂（nNOS 和eNOS的IC₅₀ 分别是1和17 μM）.降低大鼠中动脉（MCA）闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。与受体拮抗剂NMDA或AMPA联用表现出协同性神经保护作用。
1200	N^ω-Propyl-L-arginine hydrochloride	nNOS	10 mg	2160 元
体内实验：√		Description：也称为N-PLA，HCl，nNOS 的高度选择性和强效抑制剂（K_i = 57 nM）。表现出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的选择性抑制作用。体内实验引起血压过低。

► eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂

eNOS，与iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸。体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性，酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）和NADPH的参与。

eNOS的表达调控与共翻译/翻译后脂质体修饰，Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切联系。高尔基体内的Hsp90和Cav-1，质膜上的NOSIP和NOSTRIN调节阴性蛋白-蛋白作用，而发动蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶阳性调节eNOS活性。

eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂，可以调节血管的直径，维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境。人类编码eNOS的基因位于染色体7q36。

表 3 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
400600	L-NIO, 2HCl	eNOS	20 mg	1552元
体内实验：√		Description：细胞渗透性、比其它精氨酸模拟物如L-NAME、L-NMMA活性更强的eNOS抑制剂（IC₅₀ = 500 nM）。抑制乙酰胆碱诱导的大鼠主动脉环放松，引起大鼠平均动脉血压的剂量依赖性增加现象（EC₅₀ = 19.5 mg/kg）。
483125	L-NAME, HCl	eNOS	100 mg	558元
体内实验：√		Description：细胞渗透性、可溶性更高的精氨酸模拟物，作用缓慢的eNOS可逆抑制剂（IC₅₀ = 500 nM）。可延长抑制乙酰胆碱诱导的大鼠主动脉环放松作用（IC₅₀ = 400 nM）。

► iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂

iNOS，与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸。高亲和性结合Ca²⁺/钙调蛋白后持续性激活。酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）和NADPH的参与。

iNOS基因表达受调控于各种信号途径，包括NF-κB, IFN-γ （通过JAK-STAT级联系统的信号）和HIF-1, 诱导基因表达。还有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表达。通过NAP110（NOS结合蛋白）阻止iNOS发生同型二聚化进行翻译后调控。

iNOS在先天免疫系统中扮演重要角色，具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。人类编码iNOS的基因位于染色体17q11.2-q12。

表 4 iNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
ALX-270-073-M005	1400W·dihydrochloride	iNOS	5 mg	728 元
体内实验：√		Description：体内外实验表现出细胞渗透性，反应缓慢，不可逆，紧密结合iNOS并高效抑制其活性的选择性抑制剂。与iNOS紧密结合（K_d =7nM）,而对nNOS，eNOS抑制活性非常弱且快速可逆，K_i分别为2µM和50µM。抑制体内肿瘤生长。阻止循环衰竭但不能防止内毒素诱发的器官损伤。缺氧脑切片表现出保护效应。
466220	SMT	iNOS	100 mg	648元
		Description：同义名S-Methylisothiourea, Sulfate ，细胞渗透性、iNOS高效选择性抑制剂。据报道其在免疫刺激培养的巨噬细胞和血管平滑肌细胞抑制iNOS活性，抑制效率比L-NMMA强10-30倍。
0871	AMT hydrochloride	iNOS	10 mg	1424 元
		Description：选择性、可逆的iNOS高效选择性抑制剂（IC₅₀ = 3.6 nM，选择性抑制效率强于nNOS和eNOS，约为30倍和40倍。）
2866	BYK 191023 dihydrochloride	iNOS	10 mg	2224元
体内实验：√		Description：iNOS的高效选择性抑制剂（iNOS, nNOS和eNO的IC₅₀ 分别是86, 17000, 162000 nM）. 表现出NADPH- 和时间依赖性抑制活性。可用于体内实验，啮齿类动物内毒素模型中可逆转病理性低血压。
444600	MEG, Hydrochloride	iNOS	10 mg	1190元
		Description：细胞渗透型的iNOS抑制剂和过亚盐清道夫，具很强的抗炎症活性。剂量依赖性的COX-1和COX-2抑制剂。**
529570	PPM-18	iNOS	10 mg	1643元
		Description：新型细胞渗透性、抗炎症活性的iNOS抑制剂（IC₅₀ = ~ 5 µM）。体内外实验可阻断NF-κB激活。并非直接影响iNOS或eNOS的酶活性。